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药理学重点难点.doc

药理学重点难点

南京
2019-07-11 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《药理学重点难点doc》,可适用于医药卫生领域

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药理学重点难点辅导第一章药理学总论绪言熟悉药理学的性质和任务。了解药理学的发展历程。一、药理学的研究对象及学科任务药物:指用以防治及诊断疾病的物质凡能影响机体器官生理功能及(或)细胞代谢活动的化学物质都属于药物范畴也包括避孕药及保健药。药理学:研究药物与机体(包括病原体)相互作用的规律及其原理的科学。药物效应动力学(药效学):研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化。药物代谢动力学(药动学):研究药物本身在体内的过程(命运)即机体如何对药物进行处理。研究对象:机体属于广义的生理科学范畴。与生药学、药物化学、药剂学、制药学等学科的区别:1、主要研究药物本身的药学科学2、以生理、生化、病理学等为基础为指导临床合理用药提供理论基础的桥梁学科。任务:为阐明药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途并为探索细胞生理生化及病理过程提供实验资料。方法:实验性在严格控制的条件下观察药物对机体或其组成部分的作用规律并分析其客观作用原理。临床药理学:以临床病人为研究和服务对象的应用科学其任务是将药理学基本理论转化为临床用药技术即将药理效应转化为实际疗效是基础药理学的后继部分。学习目的:要理解药物有什么作用、作用机制及如何充分发挥其临床疗效要理论联系实际了解药物在发挥疗效过程中的因果关系。二、药物与药理学的发展史1、远古时代人们从生活经验中得知某些天然物质可治病与伤痛这是药物的源始。将民间医药实践经验的累积和流传集成本草如李时珍的《本草纲目》()国际上有七种文字译本流传。2、文艺复兴时期后英国解剖学家WHarvey发现了血液循环开创了实验药理学新纪元。意大利生理学家FFontana通过动物毒性测试得出了天然药物都有其活性成分选择作用于机体某个部位而引起典型反应的客观结论。并为德国化学家FWSerturner从罂粟中分离提纯吗啡所证实。3、世纪后期英国工业革命带动了自然科学的发展。其中有机化学的发展为药理学提供了物质基础从植物药中得到纯度较高活性成分的药物如依米丁、奎宁、士的宁、可卡因等。以后始人工合成新药如德国微生物学家PEhrlich筛选出治疗梅毒有效的新胂凡纳明()。、受体原是英国生理学家JNLangley()提出的药物作用学说现已被证实是许多特异性药物作用的关键机制此后药理学得到飞跃发展第二次世界大战结束后出现了许多药理新领域及新药如抗生素、抗癌药、抗精神病药、抗高血压药、抗组胺药、抗肾上腺素药等。、近年药动学的发展使临床用药从单凭经验发展为科学计算并促进了生物药学的发展。药效学方面向微观世界深入阐明了许多药物作用的分子机制也促进了分子生物学本身的发展。展望今后药理学将针对疾病的根本原因发展病因特异性药物治疗那时将能进一步收到药到病除的效果。三、药理学分支学科生化药理学、分子药理学、遗传药理学、免疫药理学、临床药理学、神经药理学等药物效应动力学第一节药物的作用一、药物作用与药理效应、药物作用的基本表现药物作用是指药物与机体细胞间的初始作用是动因是分子反应机制有其特异性。药理效应是药物作用的结果是机体反应的表现对不同脏器有其选择性。)兴奋性改变:()兴奋性:指机体感受刺激产生反应的能力。兴奋(亢进):使机体器官原有功能的提高。抑制(麻痹)使机体器官原有功能降低。过度兴奋转入衰竭是另外一种性质的抑制。()兴奋药:使兴奋性增高功能增强,如尼可刹米兴奋呼吸指数使呼吸增强。()抑制药:使兴奋性降低功能减弱如吗啡抑制呼吸中枢使呼吸减弱。、新陈代谢改变:通过影响新陈代谢而发挥效应如肾上腺素使血糖升高胰岛素使血糖降低。、适应性改变:通过增强或抑制机体对环境变化的适应性而达到防治疾病的目的,如免疫增强药抑制药。、注意点:()能引起细胞形态与功能发生质变的药物受到注意例如引起癌变()基因疗法能使机体引出遗传缺陷时或原来没有的特殊功能。()药物作用特异性强不一定引起选择性高的药理效应二者不一定平行。如阿托品特异性阻断M胆碱受体药理效应选择性并不高对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能都有影响且有的兴奋、有的抑制。作用特异性强及(或)效应选择性高的药物应用时针对性较好。()效应广泛的药物副反应较多。但广谱药在多种病因或诊断未明时有其优点如广谱抗生素、广谱抗心律失常药等。()药理效应与治疗效果并非同义词如扩张冠脉的药物不一定都是抗冠心病药抗冠心病药也不一定都可缓解心绞痛有时还产生不良反应这就是药物效应的两重性:药物既能治病也能致病。二、药物作用的选择性、选择性:指药物只对某些组织器官发生明显作用而对其它组织作用很小或无作用。、选择性形成的有关因素:()药物分布的差异()组织生化功能差异:通过干扰组织某一生化代谢过程而发挥效应()细胞结构的差异如青霉素通过抑制细胞壁合成选择性地杀灭革兰氏阳性细菌而人和动物的细胞无任何影响。三、药物作用的临床效果、治疗作用:指凡符合用药目的或达到防治效果的作用。治疗目的分为对因和对症治疗。)对因治疗(治本):用药目的在于消除原发致病因子彻底治愈疾病。如抗生素消除体内致病菌。)对症治疗(治标):用药目的在于改善症状。对症治疗未能根除病因但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。在某些重危急症如休克、高热、剧痛时对症治疗比对因治疗更为迫切。、不良反应:凡与用药目的无关带来不适的作用统称为药物不良反应。特点:药物固有的效应可预知的难避免。药原性疾病:少数较严重的不良反应是较难恢复的如庆大霉素耳聋肼屈嗪红斑性狼疮等。)副反应:在常用剂量下与治疗目的无关的效应(副作用)。发生的常用剂量下不严重难避免的。如阿托品用于解除胃肠痉挛时引起口干、心悸、便秘等副反应。)毒性反应:量大或蓄积或机体敏感性高发生有害的反应一般比较严重可以预知和可避免的。分为:①急性毒性:剂量过大多损害循环、呼吸及神经系统功能。②慢性毒性:蓄积过多多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌、致畸胎、致突变三致反应也属于慢性毒性范畴。③致畸作用:影响胚胎的正常发育而引起畸胎的作用常发生于妊娠头天至个月内。④致突变与致癌作用:致突变作用指药物使DNA分子中的碱基对排列顺序发生改变(基因突变)企图增加剂量或延长疗程以达到治疗目的是有限度的过量用药是十分危险的。)后遗效应:指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如久用肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下数月内难以恢复。)停药反应:突然停药后原有疾病的加剧又称回跃反应。如久服可乐定停药次日血压将激烈回升。)变态反应(过敏反应):指与药理作用无关的病理性免疫反应。特点:①一类异常的免疫反应见于过敏体质病人。②与剂量也无关。③与药物原有效应无关拮抗药解救无效。④反应表现各药不同各人也不同。可能只有一种症状也可多种症状同现。⑤停药消失再用复现。⑥致敏物质可能是药物本身可能是其代谢物也可能是药剂中杂质。⑦皮肤过敏试验有假阳性或假阴性反应。、特异质反应:特点遗传异常的免疫反应与剂量成比与固有药理作用基本一致药理拮抗药有效。、继发反应:指继发于药物治疗作用之后的一种不良反应如长期应用广谱抗生素引起的两重感染。四、药物剂量一效应关系掌握药物的量效关系及主要术语:量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效应强度、治疗指数、安全范围。、量效关系:药理效应与剂量在一定范围内随着剂量或浓度的增加而增加的规律性变化。浓度效应关系:药理效应与血药浓度的关系较为密切药理学研究常用。()量反应:药理效应强弱有的是连续增减的量变如血压升降、平滑肌舒缩等用具体数量或最大反应的百分率表示。()质反应:有些药理效应只能用全或无阳性或阴性表示,如死亡与生存、抽搐与不抽搐等必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。、最小有效量(阈剂量或阈浓度):刚引起药理效应的剂量。、极量:引起最大效应而不发生中毒的剂量(即安全用药的极限)。、剂量:一般成人应用药物能产生治疗作用的一次平均用量。、治疗量:指药物的常用量是临床常用的有效剂量范围一般为介于最小有效量和极量之间的量。、常用量:比阈剂量大比极量小的剂量。一般情况下治疗量不应超过极量。、最小中毒量:超过极量刚引起轻度中毒的量。、致死量:超过中毒量引起死亡的剂量。关于药物剂量各国都制定了常用剂量范围在药品说明书上有介绍。对毒性药品还规定了极量(包括单剂量、一日量及疗程量)超限用药造成不良后果医生应负法律责任。、效价强度:药物达一定药理效应的剂量。反映药物与受体的亲和力其值越小则强度越大。、效能:药物达最大药理效应的能力(增加浓度或剂量而效应量不再继续上升)。反映药物的内在活性。药物的最大效能与效应强度含意完全不同二者并不平行。、安全范围:最小有效量和最小中毒量之间的距离。、半数致死量(LD):引起半数动物死亡的剂量。效应指标为中毒或死亡则可改用半数中毒浓度(TC)、半数中毒剂量(TD)或半数致死浓度(LC)表示。、半数有效量(ED):是能引起半数阳性反应(质反应)或半数最大效应(量反应)的浓度或剂量用半数有效浓度(EC)表示。、治疗指数:半数致死量和半数有效量的比值(LDED)比值越大相对安全性越大反之越小。该指标的药物效应及毒性反应性质不明确这一安全指标并不可靠。、安全范围:是ED~TD之间的距离其值越大越安全。药物的安全性与药物剂量(或浓度)有关。、可靠安全系数(CSF):CSF=LDED比值大于安全系数较大比值小于安全系数小。第二节药物作用机制药物效应多种多样是不同药物分子与机体不同靶细胞间相互作用的结果。药物作用的性质首先取决于药物的化学结构包括基本骨架、活性基团、侧链长短及立体构形等因素。这些构效关系是药物化学研究的主要问题但它有助于加强医生对药物作用的理解。药理效应是机体细胞原有功能水平的改变从药理学角度来说药物作用机制要从细胞功能方面去探索。一、非特异性药物作用机制:与药物的理化性质有关。、渗透压作用:如甘露醇的脱水作用。、脂溶作用:如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用。、膜稳定作用:阻止动作电位的产生及传导如局部麻醉药某些抗心律失常药等。、影响PH:如抗酸药中和胃酸。、络合作用:如二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒。二、特异性药物作用机制:(与药物的化学结构有关)、干扰或参与代谢过程:①对酶的影响多数药物能抑制酶的活性如新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜HKATP酶(抑制胃酸分泌)而有些药本身就是酶如胃蛋白酶。②参与或干扰细胞代谢伪品掺入也称抗代谢药如氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用。③影响核酸代谢许多抗癌药是通过干扰癌细胞DNA或RNA代谢过程而发挥疗效的。许多抗生素(包括喹诺酮类)也是作用于细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌效应的。、影响生物膜的功能:如作用于细胞膜的离子通道的抗心律失常药通过影响Na、Ca或K的跨膜转运而发挥作用。、影响体内活性物质:乙酰水扬酸通过抑制前列腺素合成而发挥解热、镇痛和抗炎作用。、影响递质释放或激素分泌:如麻黄碱促进末梢释放去甲肾上腺素(NA)。、影响生理物质转运 在体内主动转运需要载体参与干扰这一环节可药理效应。如利尿药抑制肾小管NaK、NaH交换而发挥排钠利尿作用。、影响免疫机制 除免疫血清及疫苗外免疫增强药及免疫抑制药通过影响免疫机制发挥疗效。、影响受体功能:掌握受体的概念和特征。熟悉受体激动药、拮抗药、竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药的概念。了解受体的类型及药物与受体相互作用的信号转导。()受体概念:受体为糖蛋白或脂蛋白存在于细胞膜、细胞浆或细胞核内能识别周围环境中某种微量化学物质与药物相结合并能传递信息和引起效应的细胞成分。配体:能与受体特异性结合的物质。受体仅是一个ldquo感觉器rdquo对相应配体有极高的识别能力。受体配体是生命活动中的一种偶合受体都有其内源性配体如神经递质、激素、自身活性物等。()药物与受体结合作用的特点:①特异性与结构专一性②饱和性与立体选择性③可逆性与内源性配体④识别力与高度敏感性。()激动药与拮抗药①激动药:能激活受体的配体与受体有较强的亲和力和较强的内在活性(效应力)。②部分激动药:与受体有较强的亲和力和较弱的内在活性。部分激动药具有激动药与拮抗药两重特性。③拮抗药:能阻断其活性的配体与受体有较强的亲和力但无内在活性。竞争性拮抗药:能与激动药互相竞争与受体可逆结合。非竞争性拮抗药:能与激动药互相竞争与受体不可逆结合。()受体调节与药物作用关系:受体可经常代谢转换处于动态平衡状态其数量亲和力及效应力受生理及药理因素的影响。①耐受性、不应性、快速耐受性:连续用药后药效递减是常见的现象。由于受体原因而产生的耐受性称为受体脱敏。②受体向下调节:在激动药浓度过高或长期激动受体时受体数目减少。与耐受性有关。③受体向上调节:激动药浓度低于正常时受体数目增加。与长期应用拮抗剂后敏感性增加有关如突然停药时会出现反跳反应。()注意点:)药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力还与内在活性有关。)两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱当内在活性相等时则取决于亲和力大小。)结合体:某些细胞蛋白组分可与配体结合但没有触发效应的能力。如酶、载体、离子通道及核酸也可与药物直接作用但这些物质本身具有效应力故严格地说不应被认为是受体。)储备受体:剩余下未结合的受体拮抗药必须在完全占领储备受体后才能发挥其拮抗效应。这对理解拮抗药作用机制有重要意义。)超拮抗药:个别药物(如苯二氮卓类)对静息状态受体亲和力大于活动状态受体结合后引起与激动药相反的效应。二、受体类型根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点受体大致可分为下列类:、含离子通道的受体 又称直接配体门控通道型受体存在于快速反应细胞的膜上受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化引起兴奋或抑制效应。如乙酰胆碱、脑中gamma氨基丁酸(GABA)甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸受体都属于这一类型。、G蛋白偶联受体 肾上腺素、多巴胺、羟色胺、M乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素等的受体神经递质及激素的受体需要G蛋白介导其细胞作用G蛋白有两类其一为兴奋性G蛋白(GS)可激活腺苷酸环化酶(AC)另一为抑制性G蛋白(Gi)抑制AC。、具有酪氨酸激酶活性的受体 胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子及某些淋巴因子的受体属于这一类型。、细胞内受体 甾体激素受体和甲状腺素受体触发的细胞效应很慢。三、第二信使受体在识别相应配体并与之结合后需要细胞内第二信使将获得信息增强、分化、整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或药理效应。、G蛋白 G蛋白是一类存在于细胞膜内侧的调节蛋白静息状态时与GDP结合。GS激活腺苷酸环化酶(AC)使cAMP增加。Gi抑制AC使cAMP减少G蛋白还激活磷脂酶C(PLC)调节Ca、K等离子通道。对鸟苷酸环化酶也有激活作用作用非常广泛介导多种效应。近来发现G蛋白还介导激活磷脂酶A(PLA)而产生花生四烯酸(AA)后者是各种前列腺素及白三烯的前体。、环磷腺苷(cAMP) beta受体、D受体、H受体等激动药通过GS作用使AC活化ATP水解而使细胞内cAMP增加。alpha受体、D受体、MACh受体、阿片受体等激动药通过Gi作用抑制AC细胞内cAMP减少。cAMP受磷酸二酯酶(PDE)水解为rsquoAMP后灭活。、环磷鸟苷(cGMP) cGMP作用与cAMP相反可独立作用而不受cGMP制约。cGMP可激活蛋白酶G而引起各种效应。、肌醇磷脂 alpha、H、HT、M、M等受体激动药与其受体结合后通过G蛋白介导激活磷脂酶C(PLC)PLC使,二磷酸肌醇磷脂(PIP)水解为二酰甘油(DAG)及,,三磷酸肌醇(IP)。、钙离子 细胞内微量Ca对细胞功能有着重要的调节作用如肌肉收缩、腺体分泌、白细胞及血小板活化等。细胞内Ca可从细胞外经细胞膜上的钙离子通道流入也可从细胞内肌浆网等钙池释放两种途径互相促进。药物代谢动力学药物代谢动力学简称为药动学研究药物体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。药物在体内分布达到平衡后药理效应强弱与药物血浆浓度成比例。医生可用药动学规律计算药物剂量以达到所需的血药浓度并掌握药效的强弱久暂。比单凭经验处方取得较好的疗效。第一节药物体内过程一、药物的跨膜转运药物在体内的过程:吸收、分布、生物转化、排泄需进行跨膜转运的过程是吸收、分布、排泄。、被动转运(顺梯度转运):药物依赖于膜两侧的浓度差从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。多数药物属于被动转运。()特点:不需要载体不消耗能量无饱和现象和竞争性抑制。()影响扩散速度的因素:①膜两侧的药物浓度差。②药物理化性质:分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型的药易通过生物膜转运反之难跨膜转运。、主动转运:是一种逆浓度(或电位)差的转运。特点:需要载体消耗能量有饱和现象和竞争性抑制。二、吸收药物的吸收是指药物进入血液循环的过程。静脉注射无吸收过程。吸收速度与程度主要取决于药物的理化性质、剂型、剂量和给药途径。(一)吸收方式、多数药按简单扩散进入(吸收)。()影响扩散速度的因素:)膜的性质面积及膜两侧的浓度梯度)药物的性质分子量小的(D以下)脂溶性大的(油水分布系数大的)极性小的(不易离子化的)药较易通过。()吸收分布排泄的一个可变因素与环境的酸碱度有关。()离子障现象:非离子型药可自由穿透而离子型药被限制在膜的一侧。离子障与吸收有关可以理解为ldquo酸酸易吸收酸碱难吸收rdquo。如弱酸性药在胃液中非离子型多在胃中即可被吸收。弱碱性药在酸性胃液中离子型多主要在小肠吸收。、少数药按主动转运而吸收特点:)与正常代谢物相似的药物如氟尿嘧啶、甲基多巴等)靠载体主动转运而吸收的)对药物在体内分布及肾排泄关系密切。、易化扩散是靠载体顺浓度梯度跨膜转运方式如葡萄糖的吸收吸收速度较快。、吞噬作用:如维生素和蛋白质。(二)消化道吸收固体药如片剂、胶囊剂在胃肠道必须先崩解、溶解后才可能被吸收。、胃肠道给药 口服给药是最常用的给药途径。小肠是主要吸收部位(pH接近中性粘膜吸收面广缓慢蠕动增加药物与粘膜接触机会)。()口腔粘膜:脂溶性药物如硝酸甘油(舌下给药)以简单扩散方式被吸收。()胃:小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。()小肠、大肠:大多数药物在小肠被吸收。多数药物口服虽然方便有效但其缺点:)首关消除:有些药首次通过肝脏就发生转化(被肠液或肠菌酶破坏或肝药酶代谢等)进入体循环量减少。舌下及直肠给药虽可避免首关消除吸收也较迅速但吸收不规则少用。)吸收较慢欠完全不适用于在胃肠破坏的对胃刺激大的和昏迷及婴儿等不能口服的病人。)影响药物在胃和肠中吸收的因素:①溶解度:多数药物以脂溶扩散的方式被吸收。②PH:PH主要通过改变解离与非解离分子的比值而影响吸收(离子障现象)。弱酸性药在酸性环境中非解离型多脂溶性大吸收多反之在碱性环境中吸收少。弱碱性药在碱性环境中非解离型多脂溶性大吸收多反之在酸性环境中吸收少。(三)注射吸收 注射给药可将药注射至身体任何部位发挥作用。注射给药需要医护进行不方便如剂量有误和过量注入无法回收。有的药品口服比注射吸收快如安定苯妥英钠等。)静脉注射可使药迅速而准确进入体循环没有吸收过程。)肌肉注射(im)及皮下注射(sc)药物脂溶性高、局部血流量大易吸收较口服快。吸收速度取决于局部循环局部热敷或按摩可加速吸收注射液中加入少量缩血管药则可延长药物的局部作用。)动脉注射(ia)可将药物输送至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。例如将溶纤药直接用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗塞。(四)其他、呼吸道给药 肺泡表面积大且血流量大药物吸收极其迅速气体及挥发性药物(如全身麻醉药)可直接进入肺泡。)雾剂可将药液雾化为直径达mum左右微粒可达到肺泡而迅速吸收。~mum直径以下的微粒可重被呼出mum直径微粒可在小支气管沉积。后者可用于异丙肾上腺素治疗支气管哮喘。)较大雾粒的喷雾剂只能用于鼻咽部的局部治疗如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。2、经皮给药 除汗腺外皮肤不透水但脂溶性药可缓慢通透可经皮给药达到局部或全身药效促皮吸收剂氮酮可与药物制成贴皮剂如硝酸甘油可制成缓释贴皮剂预防心绞痛发作每日只贴一次。二、分布分布:进入循环的药向不同部位转移的过程。药物在体内是不均匀分布决定药物在体内分布的因素:、药物的理化性质:如分子大小脂溶性。再分布现象:药先向血流量大的器官分布后向血流量小的组织转移的现象。如硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应然后向脂肪等转移效应消失、药物与血浆蛋白的结合率:为可逆性疏松结合结合型药物分子量增大不能跨膜转运、代谢和排泄并暂时失去药理活性某些药物可在血浆蛋白结合部位上发生竞争排挤现象。药物分子与血浆蛋白结合的特点(和药物与受体蛋白结合情况相似):具有饱和性与可逆性结合物无活性和竞争置换现象。竞争置换现象意义:)两个药物能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象使游离型(有活性)药浓度增加导致中毒)与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合引起新生儿核黄疸症。)注射白蛋白可与药物结合而影响疗效血浆蛋白过少(如肝硬化)或变质(如尿毒症)时药物血浆蛋白结合率下降易发生毒性反应。假平衡现象:血药浓度趋向ldquo稳定rdquo药与组织蛋白亲和力不同血药浓度与组织内浓度不相等。、药物与组织的亲和力如碘在甲状腺中浓度比血浆高万倍。、药物的pKa及体液pH:如用碳酸氢钠碱化血液和尿促进弱酸性药巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转运和从尿排泄是重要救治措施之一。、特殊屏障:()血脑屏障是由血脑、血脑脊液及脑脊液脑三种屏障的总称能阻碍药物穿透的主要是前二者。)脑毛细血管内皮细胞间致密基底膜外有一层星状细胞包围药物难穿透脑组织浓度一般较底)分子量小脂溶性高的药易通过血脑屏障但脑脊液中药物浓度低于血浆浓度(大脑自我保护机制)。()胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障妊娠期间禁用可通过此屏障引起胎儿不良反应的药物。三、生物转化(代谢)生物转化:药物灭活与体内消除的过程。生物转化与排泄统称为消除。药物在体内生物转化后的结果:()失活mdash成为无药理活性()活化mdash无药理活性成为有药理活性或产生有毒物质。、生物转化类型及其催化酶:()生物转化类型:(分两步进行)第一步为氧化、还原或水解是母药加入极性基因如OH使多数药物灭活但少数活化变为活性或毒性代谢物故生物转化不能称为解毒过程。第二步为结合是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合物一般极性增加活性降低或灭活。、催化酶:①专一性酶:如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单胺氧化酶、它们分别转化Ach和单胺类药物。②非专一性酶:肝微粒体混合功能氧化酶(肝药酶)。组成:细胞色素P细胞色素b和辅酶Ⅱ(NADPH)。功能:促进多种药物和生理代谢物的生物转化。、肝药酶:肝脏微粒体的细胞色素P酶系统是促进药物生物转化的主要酶系统。由于没有相应的还原产物又名单加氧酶能对数百种药物起反应。肝微粒体混合功能氧化酶系统的特点:诱导与抑制。肝药酶诱导剂:如苯巴比妥钠和苯妥英钠能诱导酶的活性加速自身或其它药物的代谢使药物效应减弱如苯巴比妥长期应用后产生耐受性。肝药酶抑制剂:如异烟肼和氯霉素能抑制酶的活性降低其它药物的代谢使药物效应敏化。四、排泄排泄:药物原形和代谢物排出体外的过程。、肾排泄(主要排泄途径):肾排泄的方式:()药物及其代谢物肾小球滤过、肾小管重吸收后随尿排出()肾小管外主动分泌到肾小管内排出。()影响因素:①药物肾小管中重吸收量与尿液PH有关(离子障原理加速排泄是药物中毒常用的解毒方法)。②同类药物之间有竞争性抑制排泄现象如丙磺舒抑制青霉素肾小管主动分泌延效并增强。、胆排泄:药物自胆排泄有酸性、碱性及中性三个主动排泄通道。肝肠循环:自胆汁排入十二指肠的结合型药物在小肠中经水解后再被重吸收。洋地黄毒甙肝肠循环较多与其作用持久有关。在胆道引流病人药物的半衰期显著缩短如氯霉素、洋地黄等。、其他排泄:)乳汁pH略低于血浆碱性药可自乳汁排泄哺乳婴儿可能受累。)胃液酸度更高某些生物碱(如吗啡等)注射给药也可向胃液扩散洗胃是中毒治疗和诊断的措施。)肺脏是某些挥发性药的主要排泄途径检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。)药物也可自唾液及汗液排泄。粪中药物多数是口服未被吸收的药物。第二节药动学的基本参数及概念掌握药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系:药时曲线下面积、生物利用度、药峰时间、药峰浓度、消除半衰期、表观分布容积、清除率等。一、一次性血管外给药三个时期、潜伏期(短:吸收快)有效期残留期(长:蓄积中毒)、时量关系:血药浓度随时间的变化过程。、房室概念与房室模型)一室模型:假定身体由一个房室组成给药后药物立即均匀地分别于整个房室并以一定的速率从该室消除。单次静注给药时时量(对数浓度)曲线呈单指数消除。)二室模型:假定身体由两个房室组成即中央室(血流丰富的器官如心、肝、肾)和周边室(血流量少的器官如骨、脂肪)。给药后药物立即分布到中央室然后缓慢分布到周边室。单次静注给药时时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相。二、药动学重要参数、消除半衰期及意义:血药浓度下降一半所需的时间。是决定给药间隔时间的重要参数之一。、生物利用度:药物吸收速度与程度的一种量度。可药时曲线下面积AUC计算F=口服AUC注射AUC。、表观分布容积Vd:是指血药浓度与体内药物量间的一个比值Vd=AC=体内药量血药浓度。可反映药物分布的广泛程度或药物与组织结合的程度。、药时曲线下面积AUC代表一次用药后的吸收总量反映药物的吸收程度。三、药物消除动力学、一级消除动力学(恒比消除):多数药消除半衰期恒定与血药浓度无关。血浆清除率(Cl):即单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净(单位用L&#h)。消除速率:单位时间内被机体消除的药量。常用表观分布容积(Vd)计算。Vd及Cl的区别:①是两个独立的药动学指标各有其固定的数值互不影响也不因剂量大小而改变其数值。②Vd是表观数值不是实际的体液间隔大小。多数药的Vd值均大于血浆容积。③Cl不是药物的实际排泄量。Cl是肝肾等消除能力的总和。④与组织亲和力大的脂溶性药物其Vd可能比实际体重的容积还大。⑤肝清除率大的药物首关消除多其口服生物利用度小。.零级消除动力学(恒量消除):消除半衰期不恒定随血浆浓度高低而变化(量大长量小短)。、续恒速给药:稳态血药浓度Css:给药与消除速度相等(经个半衰期达到有效浓度或体内消除)。①单次给药时经个t体内药量基本消除()。②恒速静脉滴注药物时血药浓度没有波动地逐渐上升经个t达到稳态浓度(Css,坪值)。③连续分次给药即每隔一定时间(如一个t)给予等量药时血药浓度波动上升经个t达Css。④首剂加倍(负荷剂量):可使血药浓度迅速达到Css。t特长或特短的或零级动力学药物不可用。、一级药动学指标间的相互关系)F=ADtimes口服剂量(D)由于不能吸收及存在首关消除效应能进入体循环的药量(A)只占D的一部分这就是生物利用度(F)。药动学计算时应采用绝对生物利用度相对生物利用度作为评比药物制剂质量的指标。生物利用度还包括吸收速度问题达峰时间(Tpeak)是一个参考指标。)A=C&#Vd或C=AVd体内药量(A)与血药浓度(C)比值固定在许多药动学公式中A与C可通用如At=也可用Ct=。)Cp=DDP血浆中药物有游离型(D)与血浆蛋白结合型(DP)定量测定时需将血浆蛋白沉淀除去故通常所说的血浆药物浓度(Cp)是指D与DP的总和。只有透析法或超离心法才可能将二者分离以计算药物的血浆蛋白结合率times 。)曲线下面积(AUC)是一个可用实验方法测定的药动学指标。它反映进入体循环药量的多少。时量曲线某一时间区段下的AUC反映该时间内的体内药量。AUC是独立于房室模型的药动学参数常用于估算血浆清除率(Cl)。)ke=t=REA=CLVd消除速率常数是药物瞬时消除的百分率而不是单位时间药物消除速率(RE)是决定t的参数但其本身又取决于Cl及Vd故不是独立的药动学指标。)Vd=AC=AAUCke表现分布容积(Vd)是独立的药动学指标不是实际的体液容积取决于药物在体液的分布。Vd大的药物与组织蛋白结合多主要分布于细胞内液及组织间液。Vd小的药物与血浆蛋白结合多较集中于血浆。Vd不因A多少而变化。)CL=keVd=RECp=AAUC 血浆清除率(Cl)是肝肾等清除率的总和也不是实际的药物消除速率(RE)是另一个独立于A的重要药动学指标但受肝肾功能的影响。)t=ke=VdCL 血浆药物消除半衰期(t)是一个非常实用的药动学指标虽然独立于A但受Cl及Vd双重制约Cl大时t短Vd大时t长。)稳态时RA=RE=CSS&#Cl=CSS&#Vd&#ke故CSS是恒速连续给药达到稳态时平均血药浓度应该和预期的有效浓度相等。必要时可以按达到的CSS与预期的CSS比值调整剂量或给药速度(RA)。)分次定时定量给药时CSS上下波动。当每t给药一次时其峰值(CSSmax)与谷值(CSSmin)的比值为缩短给药间隔可以减少CSS波动。)每t给药一次时首次给予加倍剂量即负荷剂量(D)可以立即达到CSS。第四章影响药物作用的因素学了解影响药物作用的药物方面和机体方面的因素。个体差异:随人而异的药物反应同样剂量的某一药物在不同病人不一定都能达到相等的血药浓度相等的血药浓度也不一定都能达到等同的药效。产生的原因包括药物剂型、药动学、药效学及临床病理等许多因素。如果不了解这些因素不结合病人具体情况不考虑如何加以调整就难以达到最大疗效和最小反应的治疗目的。 第一节药物方面的因素一、药物剂型1、同一药物可有不同剂型适用于不同给药途径。2、不同给药途径药的吸收速度不同静脉注射(快于)吸入肌肉注射皮下注射口服经肛贴皮。3、生物当量即药剂当量相同药效强度不尽相等。因此需要用药物不同制剂能达到相同血药浓度的剂量比值作为比较标准。不同药物剂型其中药物剂量不同应用时亦应注意区分选择。硝酸甘油静脉注射~mug舌下含锭~mg,口服~mg贴皮mg剂量相差更大。4、缓释制剂利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出以达到比较稳定而持久的疗效。口服缓释片剂或胶囊每日一次可维持有效血药浓度一天。肠外给药除一般油溶长效注射剂。5、控释制剂可以控制药物按零级动力学恒速释放恒速吸收。例如硝酸甘油贴皮剂每日贴一次。匹鲁卡品眼片置结膜囊内每周一次。子宫内避孕剂每年放置一次。保证长效方便了病人。二、联合用药及药物相互作用临床常联合应用两种或两种以上药物除达到多种治疗目的外都是利用药物间的协同作用以增加疗效或利用拮抗作用以减少不良反应。不恰当的联合用药往往由于药物间相互作用而使疗效降低或出现意外的毒性反应。固定剂量比例的复方制剂虽然应用方便但针对性不强较难解决个体差异问题。、配伍禁忌药物在体外配伍直接发生物理性的或化学性的相互作用而影响药物疗效或毒性反应称为配伍禁忌。在静脉滴注时尤应注意配伍禁忌。、影响药动学的相互作用⑴吸收:空腹服药吸收较快饭后服药吸收较平稳。促进胃排空的药能加速药物吸收抑制胃排空药如抗M胆碱药能延缓药物吸收。食物对药物吸收基本上没有特异性禁忌。药物间相互作用影响吸收却不少见如四环素FeCa等因络合互相影响吸收。⑵血浆蛋白结合:对于那些与血浆蛋白结合率高的、分布容积小的、安全范围窄的及消除半衰期较长的药物易受其他药物置换与血浆蛋白结合而致作用加强如香豆素类抗凝药及口服降血糖药易受阿司匹林等解热止痛药置换而分别产生出血及低血糖反应。⑶肝脏生物转化:肝药酶诱导药如苯巴比妥、利福平、苯妥英及香烟、酒等能增加在肝转化药物的消除而使药效减弱。肝药酶抑制药如异烟肼、氯霉素、西米替丁等能减慢在肝转化药物的消除而使药效加强。⑷肾排泄:利用离子障原理碱化尿液可加速酸性药物自肾排泄减慢碱性药物自肾排泄。反之酸化尿液可加速碱性药物排泄减慢酸性药物排泄。水杨酸盐竞争性抑制甲氨蝶呤自肾小管排泄而增加后者的毒性反应。、影响药效学的相互作用⑴生理性拮抗或协同:服用催眠镇静药后饮酒或喝浓茶或咖啡会加重或减轻中枢抑制作用影响疗效。抗凝血药华法林和抗血小板药阿司匹林合用可能导致出血反应。⑵受体水平的协同与拮抗:许多抗组胺药酚噻嗪类三环抗抑郁药类都有抗M胆碱作用如与阿托品合用可能引起精神错乱记忆紊乱等beta受体阻断药与肾上腺素合用可能导致高血压危象等。⑶干扰神经递质的转运:三环类抗抑郁药抑制儿茶酚胺

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